В настоящее время установлен определенный перечень причин ПНЯ, включающий хромосомные аномалии (синдром Шершевского-Тернера и премутация FMR1), воздействие радиации и некоторых лекарственных препаратов, а также аутоиммунные заболевания. В список мутаций, потенциально приводящих к ПНЯ, вошло большое число новых вариантов мутаций, открытых в рамках проекта «Геном человека», что способствовало значительному расширению представлений о генетических факторах, участвующих в развитии и функционировании яичников (таблица 1). К сожалению, этиология ПНЯ остаётся неизвестной примерно в 75–90% случаев [3].
ПАТОГЕНЕЗ
Нормальное развитие яичников зависит от генетически запрограммированного каскада событий. Нарушение функционирования яичников при ПНЯ происходит по 2 основным «патофизиологическим сценариям»:
- Ускоренное истощение фолликулярного аппарата
- Подавление выработки стероидных гормонов без потери ооцитов
Другие гипотезы развития ПНЯ, включающие, например, отсутствие миграции зародышевых клеток, ещё не подтверждены.
УСКОРЕННОЕ ИСТОЩЕНИЕ ФОЛЛИКУЛЯРНОГО АППАРАТА
Генетические, аутоиммунные, экологические или токсические факторы часто приводят к ускоренному истощению фолликулярного аппарата и ПНЯ. Полная утрата фолликулов обозначает, что в яичнике не осталось примордиальных фолликулов. Для большинства здоровых женщин полное истощение овариального резерва обычно завершается к 51 году (средний возраст менопаузы). В случаях с ПНЯ повышенная скорость потери фолликулярного аппарата может быть детерминирована рядом генетических заболеваний и экзогенных гонадотоксических факторов.
Генетические причины
Х-хромосомные нарушенияСиндром Шершевского-Тернера - моносомия Х - хромосомы является наиболее распространённым хромосомным дефектом, возникающим в 1.5% всех эмбрионов, обнаруживаемый у 10% абортусов после самопроизвольного выкидыша и встречающийся у 1 новорождённого из 2500 [4,5]. Синдром Шершевского-Тернера - одна из наиболее частых причин ПНЯ.
Яичники при синдроме Тернера обычно состоят из небольшого количества соединительной ткани при отсутствии фолликулов или содержат небольшое число атретических фолликулов. Первые описанные случаи имели классический фенотип синдрома с отсутствием пубертата, первичной аменореей и множественными морфологическими дефектами [6]. Однако позже было установлено, что степень поражения яичников и выраженность отклонений может отличаться, и некоторые женины с кариотипом ХО развиваются нормально, имеют спонтанный пубертат с дальнейшим формированием вторичной аменореи. Кроме того, часть женщин не имеют внешних дефектов.
Носители премутации FMR1 (синдром ломкой X хромосомы)
Обнаружена тесная взаимосвязь между возрастом наступления менопаузы, в том числе ПНЯ, и наличием премутации FMR1 [7,8]. Синдром ломкой Х-хромосомы — это Х-связанная форма умственной отсталости, которая является одной из наиболее частых причин умственной отсталости во всем мире [9].
Генетика синдрома относительно сложна: у людей с наличием более 200 повторов CGG в 5 нетранслируемой области FMR1-гена развивается полная мутация, наличие менее 40 повторов CGG приводит к рождению здоровых людей и является нормой. Так называемая «серая зона» включает в себя от 40 до 55 повторов CGG, а число повторов от 55 до 200 обозначают как «премутация». Премутации из поколения в поколение могут постепенно трансформироваться в полные мутации со скоростью, которая зависит от первоначального количества повторов в гене у женщины. У мужчин премутация может оставаться стабильной или даже регрессировать при наследовании. Следует отметить, что термин «премутация» определяется на основе возможности увеличения числа повторов и формирования полной мутации уже в следующем поколении. Некоторые исследования показывают, что «серая зона» также могут переходить в полную мутацию, но через 2-3 поколения и также может быть связана с формированием ПНЯ [10].
Доля носителей премутации, у которых разовьётся ПНЯ до 40 лет, варьирует в пределах 12-28%. Количество повторов CGG в пределах диапазона премутации, по-видимому, влияет на возраст наступления менопаузы [11].
Механизм, с помощью которого премутация приводит к развитию ПНЯ, не установлен. ПНЯ не развивается у женщин с полной мутацией FMR1.
Хотя ранняя менопауза наступает менее чем у одной трети пациенток с премутацией FMR1, у остальных наблюдаются гормональные изменения, связанные с истощением яичников, хотя менструальная функция не нарушается. Женщины с премутацией FMR1, у которых имеются дети или родственники с синдромом ломкой Х-хромосомы, имеют более раннюю менопаузу по сравнению с женщинами без указанных характеристик, а возраст менопаузы зависит от числа повторов CGG [12].
Результаты исследования, сравнивающего 11 женщин с премутациями FMR1 возрасте от 24 до 41 года и 22 женщин того же возраста без премутаций, выявили следующие отличия [23]:
- Продолжительность фолликулярной фазы была значительно короче у носителей премутации по сравнению с контрольной группой (12,9 и 14,5 дней).
- Концентрации эстрадиола в сыворотке крови не различались между группами, но средние концентрации ФСГ в пролиферативной фазе были выше у носителей премутации FMR1 (21,9 против 11,2 МЕ/л).
- Концентрации ингибина B в пролиферативной фазе и ингибина A и прогестерона в секретторной фазе были ниже у носителей премутации FMR1 по сравнению с контрольной группой.
Распространённость премутации FMR1 составляет 2-5% среди женщин со спорадической ПНЯ и 12-14% - среди женщин с ПНЯ, имеющих, по крайней мере, одного члена семьи с диагнозом ПНЯ [13-16]. Частота встречаемости премутаций FMR1 среди здоровых женщин составляет примерно 1 случай на 259 женщин [17].
Рекомендовано обследовать женщин со спонтанной ПНЯ или повышенным уровнем ФСГ в возрасте до 40 лет на наличие премутации FMR1 [18].
Хотя женщины с ПНЯ имеют относительное бесплодие, многие продолжают попытки спонтанного зачатия, когда диагностируется ПНЯ. Установление того факта, что женщина с ПНЯ может являться носителем аллеля умственной отсталости (поскольку премутации нестабильны), может помочь ей оценить решение забеременеть собственными ооцитами. Кроме того, определение статуса носительства, вероятно, приведёт к скринингу сестёр и двоюродных братьев, которые все ещё фертильны, а обнаружение статуса носительства хрупкой X-хромомсомы может исключить сестру как потенциального донора ооцитов.
Аномалии в соматических хромосомах рекомендовано выявлять при наличии характерных фенотипических проявлений (например, двусторонний птоз верхнего века при синдроме BPES с аутосомно-доминантным типом наследования, часто сопровождающийся развитием ПНЯ).
Аутоиммунные причины ПНЯ
Аутоиммунные процессы в качестве возможной причины ПНЯ начали рассматривать с момента установления взаимосвязей между развитием недостаточности надпочечников и ПНЯ. Выявлено, что развитие аутоиммунного заболевания под названием «синдром полиэндокринной аутоиммунной недостаточности» (I и II типа) зачастую сопровождается выработкой аутоантител к большинству органов эндокринной системы, в том числе к тканям яичников. В литературе также описано наличие взаимосвязи между миастенией и ПНЯ [19,20].
Развитие аутоиммунного оофрита, приводящего к ПНЯ, патофизиологически опосредуется интенсивной лимфоцитарной инфильтрацией клеток теки [21]. Интересен тот факт, что при аутоиммунном оофорите в яичниках сохраняются примордиальные фолликулы. В этой связи предполагают, что функция яичников может быть теоретически восстановлена, если на ранних этапах развития заболевания в будущем будет применяться безопасный и эффективный режим иммуносупрессивной терапии.
У 4% женщин с кариотипом 46, XX и ПНЯ регистрировали наличие лимфоцитарного аутоиммунного оофорита и определяли наличие антиадреналовых антител. Частота изолированного аутоиммунного оофорита среди женщин с ПНЯ (без сопутствующей недостаточности надпочечников) на сегодняшний день неизвестна.
Гонадотоксические факторы
К основным гонадотоксическим факторам, связанным с формированием ПНЯ, относят химио- и лучевую терапию. Кроме того, предполагают участие вирусных инфекций в развитии ПНЯ, но истинная роль вирусных патогенов в этиологии и/или патогенезе этого заболевания не подтверждена. Было показано, что вирус паротита ассоциируется с развитием орхита и гипогонадизма среди мужчин, что наводит на мысль о существовании вирус-индуцированного оофорита с последующей ПНЯ у женщин.
Однако острый вирусный оофорит у женщин гораздо сложнее диагностировать, чем орхит у мужчин [22]. Хотя вирусный оофорит и был экспериментально получен на модели коров [23], гистологически у женщин было зарегистрировано лишь несколько случаев вирусного поражения яичников. В одной работе описывается клинический случай женщины, погибшей от генерализованной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции, при вскрытии которой были получены гистологические доказательства ЦМВ-оофорита; однако клинических доказательств гипогонадизма у данной пациентки не было [24,25].
Другие факторы
Существует целый ряд токсических веществ, подавляющих функцию яичников. Например, для курильщиц характерен возраст менопаузы на 2 года раньше, чем для некурящих [26,27]. К эндогенным факторам, которые связаны с ПНЯ, относят также вес и социально-экономический статус [26,28].
Факторы, приводящие к развитию ПНЯ
ЛИТЕРАТУРА
1.Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, et al. Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1470.
2. Taylor AE, Adams JM, Mulder JE, et al. A randomized, controlled trial of estradiol replacement therapy in women with hypergonadotropic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3615.
3. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009; 360:606.
4. Jacobs PA. The incidence and etiology of sex chromosome abnormalities in man. Birth Defects Orig Artic Ser 1979; 15:3.
5. Hook EB, Warburton D. The distribution of chromosomal genotypes associated with Turner's syndrome: livebirth prevalence rates and evidence for diminished fetal mortality and severity in genotypes associated with structural X abnormalities or mosaicism. Hum Genet 1983; 64:24.
6. Albright F, Smith PH, Fraser R. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature: Report of 11 cases with a digression on hormonal control of axillary and pubic hair. Am J Med Sci 1942; 204:625.
7.Fryns JP. The female and the fragile X. A study of 144 obligate female carriers. Am J Med Genet 1986; 23:157.
8.Allingham-Hawkins DJ, Babul-Hirji R, Chitayat D, et al. Fragile X premutation is a significant risk factor for premature ovarian failure: the International Collaborative POF in Fragile X study--preliminary data. Am J Med Genet 1999; 83:322.
9.de Vries BB, Halley DJ, Oostra BA, Niermeijer MF. The fragile X syndrome. J Med Genet 1998; 35:579.
10.Bodega B, Bione S, Dalprà L, et al. Influence of intermediate and uninterrupted FMR1 CGG expansions in premature ovarian failure manifestation. Hum Reprod 2006; 21:952.
11.Sullivan AK, Marcus M, Epstein MP, et al. Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction. Hum Reprod 2005; 20:402.
12.Mailick MR, Hong J, Greenberg J, et al. Curvilinear association of CGG repeats and age at menopause in women with FMR1 premutation expansions. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2014; 165B:705.
13.Welt CK, Smith PC, Taylor AE. Evidence of early ovarian aging in fragile X premutation carriers. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4569.
14.Gersak K, Meden-Vrtovec H, Peterlin B. Fragile X premutation in women with sporadic premature ovarian failure in Slovenia. Hum Reprod 2003; 18:1637.
15. Marozzi A, Vegetti W, Manfredini E, et al. Association between idiopathic premature ovarian failure and fragile X premutation. Hum Reprod 2000; 15:197.
16.Uzielli ML, Guarducci S, Lapi E, et al. Premature ovarian failure (POF) and fragile X premutation females: from POF to to fragile X carrier identification, from fragile X carrier diagnosis to POF association data. Am J Med Genet 1999; 84:300.
17.Sherman SL. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am J Med Genet 2000; 97:189.
18.Rousseau F, Rouillard P, Morel ML, et al. Prevalence of carriers of premutation-size alleles of the FMRI gene--and implications for the population genetics of the fragile X syndrome. Am J Hum Genet 1995; 57:1006.
19.Li Y, Xiao B, Xiao L, et al. Myasthenia gravis accompanied by premature ovarian failure and aggravation by estrogen. Intern Med 2010; 49:611.
20.Ryan MM, Jones HR Jr. Myasthenia gravis and premature ovarian failure. Muscle Nerve 2004; 30:231.
21.Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev 1997; 18:107.
22.Morrison JC, Givens JR, Wiser WL, Fish SA. Mumps oophoritis: a cause of premature menopause. Fertil Steril 1975; 26:655.
23.Smith PC, Nusbaum KE, Kwapien RP, et al. Necrotic oophoritis in heifers vaccinated intravenously with infectious bovine rhinotracheitis virus vaccine during estrus. Am J Vet Res 1990; 51:969.
24.Williams DJ, Connor P, Ironside JW. Pre-menopausal cytomegalovirus oophoritis. Histopathology 1990; 16:405.
25.Subietas A, Deppisch LM, Astarloa J. Cytomegalovirus oophoritis: ovarian cortical necrosis. Hum Pathol 1977; 8:285.
26.Willett W, Stampfer MJ, Bain C, et al. Cigarette smoking, relative weight, and menopause. Am J Epidemiol 1983; 117:651.
27.McKinlay SM, Bifano NL, McKinlay JB. Smoking and age at menopause in women. Ann Intern Med 1985; 103:350.
28. Stanford JL, Hartge P, Brinton LA, et al. Factors influencing the age at natural menopause. J Chronic Dis 1987; 40:995.
Другие факторы
Существует целый ряд токсических веществ, подавляющих функцию яичников. Например, для курильщиц характерен возраст менопаузы на 2 года раньше, чем для некурящих [26,27]. К эндогенным факторам, которые связаны с ПНЯ, относят также вес и социально-экономический статус [26,28].
Факторы, приводящие к развитию ПНЯ
- Ускоренная атрезия фолликулов
- Генетические дефекты
- Синдром Тернера
- Синдром ломкой Х-хромосомы
- Делеции и транслокации Х-хромосомы
- Галактоземия
- Токсическое воздействие на яичник
- Химиотерапевтические препараты (особенно алкилирующие агенты)
- Радиация
- Паротит или цитомегаловирусная инфекция
- Аутоиммунный процесс
- Изолированный или часть аутоиммунных синдромов
- Аномальная фолликулярная стимуляция
- Внутриоварные модуляторы
- BMP15
- Стероидогенные ферментные дефекты
- Дефицит CYP17, мутация StAR
- Мутации гена ароматазы
- Функция рецептора гонадотропина
- Мутации рецептора ФСГ
- Мутации гена альфа-субъединицы Gs
ЛИТЕРАТУРА
1.Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, et al. Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1470.
2. Taylor AE, Adams JM, Mulder JE, et al. A randomized, controlled trial of estradiol replacement therapy in women with hypergonadotropic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3615.
3. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009; 360:606.
4. Jacobs PA. The incidence and etiology of sex chromosome abnormalities in man. Birth Defects Orig Artic Ser 1979; 15:3.
5. Hook EB, Warburton D. The distribution of chromosomal genotypes associated with Turner's syndrome: livebirth prevalence rates and evidence for diminished fetal mortality and severity in genotypes associated with structural X abnormalities or mosaicism. Hum Genet 1983; 64:24.
6. Albright F, Smith PH, Fraser R. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature: Report of 11 cases with a digression on hormonal control of axillary and pubic hair. Am J Med Sci 1942; 204:625.
7.Fryns JP. The female and the fragile X. A study of 144 obligate female carriers. Am J Med Genet 1986; 23:157.
8.Allingham-Hawkins DJ, Babul-Hirji R, Chitayat D, et al. Fragile X premutation is a significant risk factor for premature ovarian failure: the International Collaborative POF in Fragile X study--preliminary data. Am J Med Genet 1999; 83:322.
9.de Vries BB, Halley DJ, Oostra BA, Niermeijer MF. The fragile X syndrome. J Med Genet 1998; 35:579.
10.Bodega B, Bione S, Dalprà L, et al. Influence of intermediate and uninterrupted FMR1 CGG expansions in premature ovarian failure manifestation. Hum Reprod 2006; 21:952.
11.Sullivan AK, Marcus M, Epstein MP, et al. Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction. Hum Reprod 2005; 20:402.
12.Mailick MR, Hong J, Greenberg J, et al. Curvilinear association of CGG repeats and age at menopause in women with FMR1 premutation expansions. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2014; 165B:705.
13.Welt CK, Smith PC, Taylor AE. Evidence of early ovarian aging in fragile X premutation carriers. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4569.
14.Gersak K, Meden-Vrtovec H, Peterlin B. Fragile X premutation in women with sporadic premature ovarian failure in Slovenia. Hum Reprod 2003; 18:1637.
15. Marozzi A, Vegetti W, Manfredini E, et al. Association between idiopathic premature ovarian failure and fragile X premutation. Hum Reprod 2000; 15:197.
16.Uzielli ML, Guarducci S, Lapi E, et al. Premature ovarian failure (POF) and fragile X premutation females: from POF to to fragile X carrier identification, from fragile X carrier diagnosis to POF association data. Am J Med Genet 1999; 84:300.
17.Sherman SL. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am J Med Genet 2000; 97:189.
18.Rousseau F, Rouillard P, Morel ML, et al. Prevalence of carriers of premutation-size alleles of the FMRI gene--and implications for the population genetics of the fragile X syndrome. Am J Hum Genet 1995; 57:1006.
19.Li Y, Xiao B, Xiao L, et al. Myasthenia gravis accompanied by premature ovarian failure and aggravation by estrogen. Intern Med 2010; 49:611.
20.Ryan MM, Jones HR Jr. Myasthenia gravis and premature ovarian failure. Muscle Nerve 2004; 30:231.
21.Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev 1997; 18:107.
22.Morrison JC, Givens JR, Wiser WL, Fish SA. Mumps oophoritis: a cause of premature menopause. Fertil Steril 1975; 26:655.
23.Smith PC, Nusbaum KE, Kwapien RP, et al. Necrotic oophoritis in heifers vaccinated intravenously with infectious bovine rhinotracheitis virus vaccine during estrus. Am J Vet Res 1990; 51:969.
24.Williams DJ, Connor P, Ironside JW. Pre-menopausal cytomegalovirus oophoritis. Histopathology 1990; 16:405.
25.Subietas A, Deppisch LM, Astarloa J. Cytomegalovirus oophoritis: ovarian cortical necrosis. Hum Pathol 1977; 8:285.
26.Willett W, Stampfer MJ, Bain C, et al. Cigarette smoking, relative weight, and menopause. Am J Epidemiol 1983; 117:651.
27.McKinlay SM, Bifano NL, McKinlay JB. Smoking and age at menopause in women. Ann Intern Med 1985; 103:350.
28. Stanford JL, Hartge P, Brinton LA, et al. Factors influencing the age at natural menopause. J Chronic Dis 1987; 40:995.
